Ketamină

01. Introducere 02. Psihofarmacologie 03. Mod de administrare și doze 04. Efecte 05. Toleranță, toxicitate și dependență 06. Reacții adverse 07. Cercetare 08. Legalitate 09. Bibliografie/Curiozități

Disclaimer

Acest text are drept scop prezentarea științifică a ketaminei, alături de utilizările sale în practica medicală
curentă și în cercetare.

Introducere

Ketamina (Ket, K, Special K și altele) este o substanță disociativă clasică, sintetizată în exclusivitate în laborator, ce aparține clasei arilciclohexilaminelor.

A fost sintentizată în anul 1962, în laboratoarele companiei farmaceutice Parke-Davis, de către chimistul american Calvin Stevens în încercările sale de a găsi un substituent mai sigur (din punct de vedere al eficacității, tolerabilității și riscului apariției reacțiilor adverse) pentru anestezicul general folosit în acel moment la scală largă, feniciclidină. Anestezia indusă de ketamină s-a dovedit mai eficace comparativ cu profilul anestezicelor de la momentul respectiv, datorită unei durate mai scurte de acțiune, frecvenței scăzute a reacțiilor adverse și profilului psihofarmacologic sigur.

A fost utilizată inițial în medicina veterinară, iar ulterior în 1966 s-a brevetat folosirea substanței în practica medicală curentă ca anestezic general și analgezic. Începând cu anul 1969, ketamina a devenit disponibilă la scală largă, sub numele de Ketalar.

Cu timpul, ketamina a fost inclusă de către “Organizația Mondială a Sănătății” pe “Lista Medicamentelor esențiale”, o lista a celor mai sigure și eficace substanțe de care ar trebui să dispună un sistem de sănătate modern.

În ultimele 2 decenii s-au desfășurat cercetări privind potențialul terapeutic al ketaminei în patologia psihiatrică. Studiile au demonstrat efectul antidepresiv rapid și susținut al substanței administrată în doze subanestezice pacienților. În momentul de față, tot mai multe cercetări subliniază potența substanței și în alte arii ale sănătății mentale, precum adictia la alcool sau heroină, tulburările obsesiv-compulsive, tulburările de apetit sau sindromul de stress posttraumatic. În anul 2019, izomerul s al ketaminei (esketamina) a fost aprobat pentru tratamentul depresiei rezistente la tratament, ca metodă adjuvantă psihoterapiei.

La momentul actual, ketamina este o substanță off-label folosită atât în domeniul anesteziei și analgeziei, cât și în tratamentul patologiilor psihiatrice rezistente la tratament, conform ghidurilor și protocoalelor europene și naționale în vigoare.

Psihofarmacologie

Ketamina este un derivat de feniciclidină, ce aparține clasei arilciclohexilaminelor datorită structurii chimice a acesteia (care include un inel aromatic (aril), legat la ciclohexan (ciclohexil), alaturi de o structură amino). Substanța prezintă doi izomeri, S-ketamina și R-ketamina, dintre care izomerul S este considerat ca fiind cel cu activitate biologică mai mare. În practica medicală, se poate întâlni atât amestecul racemic (Ketalar), cât și izomerul S izolat ( Ketanesth, Spravato).

Psihofarmacologia substanței este complexă, iar la momentul actual mecanismul de acțiune, cinetica și dinamia acesteia nu sunt complet elucidate.

Majoritatea efectelor ketaminei sunt mediate prin acțiunea sa antagonistă, non-specifică, asupra receptorului de glutamat NMDA (N-metil-D-aspartat), care se găsește în aproape toate celulele sistemului nervos central. Pe lângă acest mecanism, considerat a fi răspunzător de majoritatea efectelor analgezice, anestezice și antidepresive ale substanței, ketamina prezintă interacțiuni cu multe alte sisteme de receptori, interacțiuni încă neelucidate complet la momentul actual.

Receptorii opioizi (miu, sigma și kappa) prezintă afinitate față de molecula de ketamină, însă fară efecte sesizabile datorită potenței scăzute a interacțiunii.
Inhibă receptorii nicotinici, putând afecta mușchii scheletici – prin administrarea concomitentă de relaxante musculare, acest efect este lipsit de importanță clinică.
Acționează ca un antagonist al receptorilor muscarinici, fiind contraindicată în glaucom.
Blochează canalele de calciu și reduce activitatea și funcția canalelor de sodiu.
Interacționează cu funcția sistemului monoaminergic, inhibând recaptarea norepinefrinei, dopaminei și serotoninei; Rolul acestei interacțiuni adjuveaza efectul antidepresiv datorat în principal antagonizarii NMDA, dar induce și o stare hiperadrenergica, necesitând prudență în administrarea la pacienții cu probleme cardiovasculare.
Inhibă neselectiv și alti receptori ai sistemului glutamatergic (AMPA- R, kainate-R), fară importanță clinică decelabilă la momentul actual.
Poate potența efectul inhibitor al acidului gama-aminobutiric (GABA) la nivelul sistemului nervos central; Acest efect apare la concentrații foarte mari ale substanței și de aceea nu este clinic semnificativ.

Ketamina este o substanță intens liposolubilă, care odată ce ajunge în organism este rapid distribuită în celulele și țesuturile periferice, legandu-se într-o proporție redusă – 10-30% de proteinele plasmatice. Aproximativ 80% este rapid metabolizată în ficat, printr-un proces de oxidare mediat de sistemul enzimatic microzomal, în norketamina, principalul sau metabolit activ. Poate fi metabolizată într-un procent mai redus și către 4-hidroxi-ketamina și 6-hidroxi-ketamina, prin intermediul altor sisteme enzimatice din ficat, rinichi, intestine și plămâni.

Efectele și latența apariției și dispariției lor variază în funcție de modalitatea de administrare și biodisponobilitatea asociată. Ketamina este eliminată prin urină, bilă și materii fecale (sub formă de 6-hidroxi-norketamina sau alti derivați hidroxilati). Timpul mediu de eliminare al ketaminei este de 2-3 h, fiind dependent de fluxul circulator hepatic. Pacienții cu afectarea hepatică prin diferite patologii (senescență, ciroză), au un flux circulator hepatic mai scăzut și prin urmare un timp mediu de eliminare crescut. De asemenea, la pacienții cu disfuncție renală, datorită creșterii concentrației de substanță cu aproximativ 20% față de pacienții fară această comorbiditate, este necesară evaluarea perioadică a clearance-ului la creatinină.

Mod de administrare și doze

Ketamina poate fi administrată în multiple moduri, fiecare mod având o biodispononbilitate diferită. Dozele, timpul de apariție al primelor simptome, vârful (peak-ul) și durata totală a simptomelor sunt dependente de forma de administrare.

Principalele moduri în care se poate administra ketamina în practica medicală curentă sunt reprezentate de:

Administrare orală – biodisponibilitate de 16-20%
Administrare intranazală – biodisponobilitate de 45-50%
Administrare epidurala – biodisponibilitate de 75-77%
Administrare intramusculară – biodisponbilitate de 90-93%
Administrare intravenoasă – biodisponibilitate 100%

Nb! Biodisponibilitatea reprezintă raportul dintre cantitatea de substanță activă precum și viteza cu care aceasta este cedată, absorbită în organism, care ajunge la locul de acțiune și își manifestă efectul biologic.

Alte administrări, precum administrarea sublinguală, rectală sau subcutanată nu sunt folosite în practica medicală curentă.

Latența instalării efectelor diferă în funcție de modul de administrare, fiind aproape instanta pentru administrarea intravenoasă (atingerea peak-ului în mai puțin de 1 minut și menținerea acestuia pe durata perfuziei) și pentru administrarea intramusculara (atingerea peak-ului în aproximativ 5 minute de la injecție și menținerea efectelor în funcție de doză) și mai lungă pentru administrarea intranazală și orală (10-30 de minute).

Efecte

Ketamina acționează ca un antagonist neselectiv al receptorului N-metil-D-aspartat, acesta fiind considerat la momentul actual principalul mecanism implicat în potențarea efectelor antidepresive ale substanței.

Dintre celelalte proprietăți psihofarmacologice mai sus menționate, de importanță sunt inducerea unei stări hiperadrenergice prin blocarea recaptarii noradrenalinei, dopaminei și serotoninei, precum și blocarea receptorilor muscarinici.

Folosirea ketaminei în anestezia umană și veterinară este dependentă de doze foarte crescute, “anestezice”, administrate intravenos, în cadrul unui mediu atent controlat, precum secțiile de terapie intensivă. Anestezia indusă de ketamina este de tip disociativ, provocând analgezie profundă și amnezie, fară a deprima sistemul cardiovascular și respirator. Dozele folosite pentru inducția anesteziei variază intre 1-2 mg/kg în cazul administrării intravenoase și 3-5 mg/kg în cazul administrării intramusculare; ulterior, pentru menținerea anesteziei (sedare) dozele folosite variază intre 2-15 mg/kg/min, administrate intravenos.

În schimb, în tratamentul patologiilor psihiatrice, ketamina este folosită în doze mult mai scăzute, sub-anestezice, care variază intre 0,25-2 mg/kg (administrate de obicei intramuscular, intravenos sau intranazal). Efectele apărute sunt dependente de doză, modalitatea de administrare, starea fizică și psihică a individului, contextul și scopul (intenția) pentru care este (auto)administrată.

Efecte senzoriale și psihologice

Iluzii, pseudohalucinatii (vizuale, auditive, gustative, olfactive, kinestezice) sau experiențe hipnagogice

Intensificarea percepției, culorilor, sunetelor, gustului, mirosului sau senzațiilor corporeale (kinestezice), intense imagini vizuale kaleidoscopice
Modificarea percepției asupra propriului corp
Intensificarea experiențelor emoționale : euforie, disforie, anxietate, schimbări bruște ale dispoziției
Disociere, sentimente de detașare corporală (“out-of-body experiences”)
Însușirea unui mod de gândire mai puțin abstract, a unor perspective asupra lumii sau chiar a unor sentimente de transcendența; asociații logice laxe, neobișnuite
Efecte transpersonale, interconectivitate, dizolvarea ego-ului
Retrăirea anumitor experiențe biografice semnificative pentru individ
Creșterea capacității de introspecție, retrospecție, mindfulness
Creșterea empatiei, afectivității, creativității
Distorsionarea spațiului și timpului
Alterarea funcțiilor psihomotorii (coordonare, timp de reacție)
Analgezie (suprimarea durerii)

Efecte somatice

Hipertensiune (creșterea tensiunii arteriale)
Tahicardie (creșterea frecvenței cardiace)
Greață
Vărsături
Toxicitate hepatică și renală – în cazul folosirii în mod recreațional, abuziv și cronic
Mișcări tonico-clonice (rar)
Hipertonie (creșterea exagerată a tonusulu muscular) – foarte rar
Hipersalivatie
Laringospasm (spasmul/contractura puternică a corzilor vocale) – foarte rar
Bronhodilatație
Modificarea temperaturii corporale ( creștere/scădere)

Modificări paraclinice și neuro-imagistice

Ketamina promovează neuroplasticitatea cerebrală prin creșterea numărului de conexiuni intre diferitele structuri neuronale din întregul creier (cu precădere intre neuronii corticali și din hipocamp) și a funcționalității acestor conexiuni. Aceste lucruri pot fi observabile prin tehnici imagistice de rezonanță magnetică

Modificări tranzitorii ale echilibrului acido-bazic
Apariția undelor theta( specifice stării de somn ușor și de vis), observabile la nivelul electroencefalogramei
Foarte rar și mai ales în utilizarea sa ca anestezic general, ketamina poate provoca prelungirea intervalului QT, modificare observabilă pe EKG

Toleranță, toxicitate și dependență

Ketamina este o substanță față de care organismul dezvoltă rapid toleranță, imediat după ingestie. Sunt necesare aproximativ 5-7 zile pentru ca nivelul toleranței să revină la valoarea de bază. Din punct de vedere al toxicității, este cunoscut faptul că în urma consumul cronic și abuziv ketamina prezinta toxicitate urinară și hepatică.

La momentul actual, în literatura de specialitate nu se găsesc date privind incidența dependenței la ketamina, însă se apreciază că consumul recreațional și cronic poate cauza dependență fizică și psihică. Printre cele mai întâlnite simptome ale sevrajului la ketamina se numără transpirațiile, palpitațiile, tremorul și anxietatea marcată.

Din punct de vedere al interacțiunilor medicamentoase, ketamina interacționează cu numeroase alte substanțe care acționează la nivelul sistemului nervos central.

Asocierea cu stimulente (ex. amfetamină, cocaină) poate precipita o criză hipertensivă și alte efecte adverse.

Benzondiazepinele scad efectele ketaminei (îndeosebi efectul antidepresiv) și pot potența apariția efectelor adverse.

Interacțiunea cu sedativele (ex. alcoolul, opiaceele, antipsihoticele) potențează efecte adverse precum confuzia, sedarea, starea de somnolență sau chiar detresa respiratorie.

Reacții adverse

Reacțiile adverse sunt dependente de doză și starea fizică și psihică a individului, fiind reprezentate atât de posibile reacții psihologice, cât și somatice.

La doze crescute, pot apărea reacții adverse psihologice precum anxietatea marcată, atacurile de panică, confuzia, tulburările psihotice acute și într-un caz foarte rar convulsiile și mișcările tonico-clonice. Din punct de vedere somatic, cele mai frecvente reacții adverse care pot apărea sunt reprezentate de saltul hipertensiv (creșterea tensiunii arteriale), creșterea frecventei cardiace (tahicardie), greață și vărsături, hipersalivatie, hipertonie (creșterea tonusului muscular), laringospasm (spasmul corzilor vocale).

Toate aceste efecte adverse au de obicei un caracter tranzitor, remitandu-se de la sine în 4-6 ore de la apariția lor. În anumite cazuri selecționate, suportul medical poate capătă caracter urgent. Clonidina, un antihipertensiv cu acțiune centrală este folosita în salturile hipertensive sau pentru a reduce hipersalivatia și deshidratarea asociată, în schimb ce ondasentronul este un antiemetic central ce poate fi folosit pentru ameliorarea grețurilor și vărsăturilor.

Cercetare

La momentul actual, ketamina este o substanță off-label, având mai multe indicații de utilizare. Se folosește că analgezic și anestezic veterinar și uman, precum și că antidepresiv, în cazurile selecționate de depresie rezistentă la tratament.

De-a lungul ultimilor 20 de ani, cercetările privind utilizarea ketaminei și în alte patologii ale sănătății mentale (tulburările legate de abuzul de substanțe și adictii, tulburările obsesiv-compulsive, tulburările de apetit, tulburarea de stress posttraumatic, tulburările de anxietate) au arătat rezultate satisfăcătoare, motiv pentru care uzul ketaminei în aceste patologii este reglementat în funcție de legistlatia fiecărei țări.

Legalitate

În majoritatea țărilor, ketamina este o substanță off-label, controlată prin lege. În România, aceasta este inclusă în Tabelul II a Legii 339/2005 respectiv Plante, substante si preparate ce contin substante stupefiante si psihotrope care prezinta interes in medicina, supuse unui control strict.

În practica medicală curentă, ketamina se folosește ca analgezic și anestezic în medicina veterinară și umană, precum și ca antidepresiv în tratamentul patologiilor psihiatrice rezistente la tratament (tulburarea depresivă rezistentă la tratament), conform ghidurilor și protocoalelor actuale de utilizare a medicamentelor.